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2021年2月25日徐平龙实验室在PLoS Biology发文鉴定首个YAP蛋白磷酸酶并解析其肠道与肝脏再生功能

时间:2021年02月26日 访问次数:0

 2021225,我院徐平龙实验室PLoS Biology上发表了题为“The protein phosphatase PPM1A dephosphorylates and activates YAP to govern mammalian intestinal and liver regeneration”的研究论文。该文章鉴定了PPM1A是首个靶向YAP的蛋白磷酸酶,并利用数种小鼠与类器官模型阐明PPM1A通过作用于Hippo-YAP信号通路调控肠道和肝脏器官损伤后再生的生理功能。

 肠道黏膜炎性损伤是高发的消化道疾病,给病人带来巨大痛苦与经济损失,肠道上皮的完整性与再生能力对机体抵御外界环境威胁至关重要。Hippo-YAP信号通路响应多种胞外信号,在组织稳态维持、器官再生和肿瘤发生中发挥着重要功能,该信号通路失调会造成慢性肠炎等严重疾病蛋白质磷酸化去磷酸化等翻译后修饰是Hippo-YAP信号通路转导的基础。但是,Hippo通路的主要信号效应蛋白YAP本身是否存在去磷酸化修饰还未可知,而哺乳动物中Hippo-YAP通路去磷酸化修饰的生理功能也尚不明确。

徐平龙实验室通过对哺乳动物丝/苏氨酸蛋白磷酸酶cDNA文库进行筛选,发现蛋白磷酸酶PPM1A/PP2Cα能有效促进YAP的转录共激活子功能。基于对分子机制和细胞功能进行探究,徐实验室发现PPM1A可直接结合YAP并移除其关键位点(S127)磷酸化修饰,从而抑制Hippo信号传导,促进YAP的核定位和转录激活功能。通过类器官与小鼠模型研究,徐实验室发现PPM1A在肠炎及肝脏再生中具有关键作用。PPM1A敲除能够显著减少YAP在肠道上皮细胞和肝细胞的核内分布,从而抑制细胞增殖,致使小鼠肠道类器官以及结肠炎造模小鼠的肠道上皮再生缺陷,造成非常严重结肠炎表型。类似于肠道,PPM1A敲除导致新生鼠和肝手术切除小鼠的肝脏再生障碍。相反,利用遗传学或者药学方法抑制Hippo-YAP信号通路则能够有效缓解PPM1A敲除小鼠的结肠炎症状,恢复肝脏再生障碍。

PPM1A通过靶向YAP调控Hippo通路的器官再生功能

 因此,研究鉴定了PPM1A为首个靶向YAP的蛋白磷酸酶,并在生理和病理水平上阐明了PPM1A及其Hippo-YAP通路去磷酸化修饰在肠道和肝脏器官再生中的关键功能。这项工作对深入理解Hippo-YAP的信号转导机制以及器官损伤再生的功能调控有重要意义,并为发展溃疡性结肠炎相关疾病防治手段提供了理论依据。

 实验室博士生周如苑、吴芑柔为论文共同第一作者,徐平龙教授为通讯作者。该研究工作也得到了张岩教授、冯新华教授、梁廷波教授、秦俊教授等合作者的大力支持。研究得到国家杰青基金国自然重点项目等资助,在浙江大学开展并完成。



原文链接:https://journals.plos.org/plosbiology/article?id=10.1371/journal.pbio.3001122